Verzadigd vet, cholesterol en hart- en vaatziekten: Is Ancel Keys een held of fraudeur?

We zijn ten onrechte bang gemaakt voor roomboter. Het is niet verantwoordelijk voor hart- en vaatziekten (HVZ) en beschermt juist tegen ziekte. Dat verzadigd vet en LDL-cholesterol worden gezien als oorzaak van hart- en vaatziekten, komt door anti-vet- en cholesterolpropaganda, die allemaal begonnen is bij één man: Ancel Keys. Althans, dat gelooft Lars van den Nieuwenhoff. En hij is daarin niet de enige. Al enkele tientallen jaren wordt er campagne gevoerd tegen het werk van Keys en daarmee ook tegen de wereldwijde voedingsrichtlijnen. In die richtlijnen staat een beperking van verzadigd vet om het risico op hart- en vaatziekten te verkleinen. Waar deze campagne eerst vooral op internet en social media werd gevoerd, heeft het nu het grote podium bereikt: de regering van Trump wil de beperking op verzadigd vet uit de voedingsrichtlijnen halen. Ook zij zijn ervan overtuigd dat er geen goede wetenschappelijke basis voor is en dat het werk van Keys gefraudeerd is. Waar zijn deze sceptische geluiden op gebaseerd? Deugt het werk van Keys echt niet? Zijn we de afgelopen zeventig jaar misleid?

Leestijd: +/- 38 min

Ancel Keys op de voorpagina van het beroemde blad Time Magazine (1961)

Inhoudsopgave

Introductie

Samenvatting

Het hele verhaal

Reactie Lars: Ik heb contact gezocht met Lars en gevraagd of hij inhoudelijk wilde reageren. Daarvoor heb ik een deel van de blog (samenvatting) gestuurd. Hij heeft aangegeven dit te willen doen, maar ik heb (nog) geen reactie gehad.

Introductie

Het zou allemaal onderdeel zijn geweest van een groot plan met als doel het verkopen van zaadoliën en statines: wetenschappelijk onderzoek dat verzadigd vet en cholesterol als boeman neerzet, de Amerikaanse Hartstichting die dit ging promoten, en de Amerikaanse overheid die het opnam in de voedingsrichtlijnen. Dit werd overgenomen door vrijwel alle wetenschappers en voedingsrichtlijnen wereldwijd. Betaald door Big Food en Big Farma. En het begon allemaal bij Keys in de jaren vijftig met zijn Seven Countries Study (SCS).

Seven Country Study

De Seven Countries Study is een epidemiologisch longitudinaal onderzoek onder leiding van Keys aan wat nu het University of Minnesota Laboratory of Physiological Hygiene & Exercise Science (LPHES) is. De studie ging in 1956 van start met een jaarlijkse subsidie van 200.000 dollar van de U.S. Public Health Service en werd voor het eerst gepubliceerd in 1978. De deelnemers werden vervolgens elke vijf jaar gevolgd. Als 's werelds eerste epidemiologische studie in meerdere landen (Amerika, Nederland, Griekeland, Japan, Finland, Italië en Joegoslavië) onderzocht de studie systematisch de relaties tussen levensstijl, voeding, coronaire hartziekten en beroertes bij verschillende bevolkingsgroepen uit verschillende delen van de wereld. De studie richtte zich op de oorzaken van coronaire hartziekten en beroertes, maar toonde ook aan dat het risico van een individu kan worden beïnvloed.

Het is een fascinerend onderwerp. Vraag je het aan mensen die het reguliere geluid aanhangen (lees: je moet verzadigd vet vervangen door onverzadigd vet), dan zullen zij zeggen dat Keys een held en pionier is op het gebied van HVZ.

Martijn Katan: “Het voedingsonderzoek van de laatste 70 jaar heeft veel mensen voor een hartinfarct of beroerte behoed. Daar is echter nooit een Nobelprijs voor uitgereikt. Dat had best gemogen, en ik heb ook een kandidaat: de Amerikaan Ancel Keys.”

Jean-Piere Montani: “Ancel Keys was an accomplished physiologist, a meticulous scientist, and a leader who could motivate his colleagues to undertake carefully conducted epidemiological studies. He will remain as one of the giants in the history of medical sciences of the 20th century.” 

Stel je dezelfde vraag aan mensen die in een alternatief geluid geloven (lees: verzadigd vet is gezond), dan zullen zij zeggen dat Keys een fraudeur en oplichter is. Dit geluid bestaat al langer dan ik op het internet zit (zo’n 15 jaar), maar krijgt nu echt voet aan de grond. De commissaris van de Food and Drugs Administration, Marty Makary, ingesteld door JFK jr, zei recent dat “since Keys in the 1960’s decided to demonize saturated fat with a hypothesis that was supported with data that was incomplete and methodologically flawed in his SCS… that dogma still lives large and you see remnants of it in the food guidelines we are now revising.”

In Nederland hoor ik het ook al jaren. Op de podcast Lotgenoten zei Joep Rovers dat “de cholesterolhypothese, 1956 volgensmij, bedacht door een, niet eens een wetenschapper, maar een journalist Keys. Die had bedacht dat cholesterol de drijver zou zijn achter HVZ. Heeft een mooie hypothese opgesteld en is “heel per ongeluk” een aantal landen in zijn uiteindelijke onderzoeksrapport te delen, waaruit bleek dat cholesterol de drijver is achter HVZ.”

Menig “Oergezond pagina” op social media, dat producten rijk aan verzadigd vet promoot, zal je vertellen dat je voorlogen bent door Keys. En ook Lars van Nieuwenhoff stelt in zijn blog “de cholesterol mythe” dat Keys de bron is van de cholesterol mythe en de reden dat jouw ouders of grootouders tegen je zeiden dat je geen roomboter moet eten en maar 1 eitje per dag mag.

Ook Oersterk stelt, in 2014 al, dat Keys een “foute afslag heeft genomen” toen hij verzadigd vet als bijdrager aan een verhoogd cholesterol neerzetten. “In de jaren zestig van de vorige eeuw kwam Keys met de publicatie dat verzadigde vetzuren bijdragen aan een verhoogd cholesterolgehalte. Hij zag namelijk dat hartaanvallen minder voortkwamen in mediterrane gebieden. Deze hypothese wordt nu sterk betwijfeld door The International Network of Cholesterol Scepsis, waarin deze stelling keihard wordt tegengesproken. Sindsdien is echter wel de mythe ontstaan dat verzadigd vet het cholesterol verhoogd en dat dit weer aan de basis van hart- en vaatziekten staat.”

Dat maakt het, net als de discussie over zaadoliën, zo’n ongelofelijk interessant onderwerp. Laten we een duik nemen in het verhaal van Keys, zijn werk en de verhalen die erover rondgaan. Zoals altijd starten we bij het bewijs van mensen die hier andere overtuigingen over hebben dan ik. We beginnen in ieder geval met twee beweringen die over zijn werk worden gedaan:

1. Het werk van Ancel Keys is de oorzaak van de anti-vet- en cholesterolpropaganda, en

2. Ancel Keys heeft in zijn Seven Countries Study selectief gegevens gebruikt (kersen geplukt) om zijn theorie te bewijzen.

De blog van Lars van den Nieuwenhoff zal hierbij leidend zijn, omdat deze tekenend is voor de kritiek die ik vaak lees over dit onderwerp. Als jullie interesse hebben, kunnen we zeker ook nog een duik nemen in andere beweringen, dus laat het vooral aan me weten.

Mijn bias:

Mijn overtuigingen over verzadigd vet, cholesterol en hart- en vaatziekten zijn in de loop van de jaren veranderd. Toen ik in 2016 begon met de studie Voeding en Diëtetiek, luisterde ik enorm veel naar Joe Rogan. Ik was sceptisch tegenover de richtlijnen. Ik dacht dat er gesjoemeld was en dat het werk van Keys niet klopte. Nu, bijna tien jaar later, en met verstand van voedingswetenschap, kijk ik daar anders tegenaan. Ik geloof inmiddels dat mijn wantrouwen vooral gebaseerd was op verhalen en niet op feiten. Dat maakt dat ik bevooroordeeld aan dit onderwerp ben begonnen. Ondanks dat heb ik geprobeerd zo objectief mogelijk naar de beweringen en de literatuur te kijken.

Mijn hekel aan narratieve reviews: Je zult in dit verhaal veel narratieve reviews tegenkomen. Keys schreef er namelijk een groot aantal. Ik heb zoveel mogelijk van de gebruikte bronnen in deze reviews gecheckt om te bekijken of Keys wel goede interpretaties maakte van de bronnen die hij aanhaalt. Over het algemeen sta ik negatief tegenover narratieve reviews, omdat er de laatste twintig jaar veel mee gesjoemeld wordt. Het is geen sterk bewijs. Het grote verschil dat ik vond tussen de reviews van Keys en die van bijvoorbeeld Simopoulos (waar ik overigens heel kritisch op ben geweest) is de kwaliteit van de interpretaties van bronnen en de kracht van de conclusies. Zoals je zelf zult zien, is Keys voorzichtig in zijn conclusies. Dat kan ik waarderen!

Belangrijke begrippen:

Aderverkalking/ hart- en vaatziekten

In deze blog spreek ik vaak over hart- en vaatziekten. Hiermee bedoel ik het volledige proces, van aderverkalking tot (sterfte door) hart- en vaatziekten. Hart- en vaatziekten zijn een groep aandoeningen die het hart en de bloedvaten aantasten. Eén van de belangrijkste onderliggende oorzaken is aderverkalking, ook wel atherosclerose genoemd. Aderverkalking ontstaat wanneer vetdeeltjes, cholesterol en andere stoffen zich ophopen in de binnenwand van de slagaders. Dit proces zorgt ervoor dat er langzaam een verdikking of plaque ontstaat, waardoor de bloedvaten nauwer worden en hun elasticiteit verliezen.

Cholesterol

In deze blog zal ik vaak cholesterol, en cholesterol in het bloed, aanhalen. Dit betreft alle vormen van cholesterol, zoals LDL, VLDL en HDL. Het is belangrijk om te beseffen dat de verschillende vormen van cholesterol in het bloed pas vanaf 1950 zijn ontdekt. Hierdoor keek men in onderzoek tot die tijd vooral naar totaal cholesterol in het bloed. Pas later werden de verschillende vormen ontdekt, evenals hun verschillende relaties met aderverkalking en hart- en vaatziekten.

Samenvatting

Bewering 1: Ancel Keys werk is de oorzaak voor de anti-vet en cholesterol propaganda.

Zoals velen beweren, zou Keys met zijn SCS de oorzaak zijn van de adviezen om vet en cholesterol te beperken en dus van de “anti-vet- en cholesterolpropaganda”.

Lars van Nieuwenhoff:

“Laten we bij het begin beginnen. Hoe kan het dat je ouders of grootouders al tegen je zeiden dat je niet meer dan 1 eitje per dag moest eten vanwege cholesterol? Om de bron van de cholesterolmythe te achterhalen moeten we een behoorlijk stuk terug in de tijd. 1958 om precies te zijn. Toen bracht Ancel Keys zijn ‘Seven Countries Study’ uit. Hierin beweerde hij dat er een positieve correlatie was tussen de hoeveelheid vet die een bevolking binnen kreeg via het dieet en het aantal gevallen van hart- en vaatziekten die er optraden. Met andere woorden claimde hij: hoe meer vet op je bord, hoe meer dichtgeslibde vaten.”

Het probleem met deze bewering is dat de SCS niet de eerste (en niet de enige) studie was die dit verband legde in die tijd. Laat staan dat Keys de eerste of enige wetenschapper was die dit onderzocht. Voordat de SCS werd uitgevoerd, was er al een gigantisch lichaam van bewijs dat al vijftig jaar werd opgebouwd. Dit bestond uit verschillende onderzoeksgroepen die onderzoek deden naar

(1) de rol van cholesterol in het bloed bij het ontstaan van aderverkalking,

(2) de relatie tussen vetinname (en de verschillende soorten vetten) en cholesterol in het bloed,

en (3) de verschillen in vetinname en HVZ tussen verschillende populaties.

Daarbij schreef Keys in 1953 al dat cholesterol uit voeding (en dus ook eieren) geen belangrijke factor was bij HVZ, omdat uit experimenten bleek dat het vrijwel geen effect had op cholesterol in het bloed. Ook kwam het concept van een low-fat diet als behandeling of preventie van HVZ niet uit zijn koker. Hij was zelfs proponent van een mediterraan, hoog in (onverzadigd) vet eetpatroon.

Keys was wel de eerste, samen met zijn onderzoeksgroep, die deze verschillende lijnen van bewijs samenbracht in reviews. Naast dat hij zelf veel onderzoek deed naar vetten, cholesterol en HVZ, bleef hij lang genuanceerd en voorzichtig in zijn uitspraken over deze relatie – in ieder geval tot aan de SCS. Daarbij gaf hij duidelijk aan wat de beperkingen van zijn onderzoek waren en dat er verschillende risicofactoren waren voor het ontstaan van HVZ. Dit werd onderstreept door andere belangrijke studies, zoals de Framingham Heart Study, gestart in 1948. Een Amerikaanse studie met meer dan 6.000 deelnemers, die nog steeds loopt. De eerste resultaten verschenen in 1957 en toonden aan dat naast cholesterol ook bloeddruk, roken en overgewicht mogelijke risicofactoren voor HVZ zijn. SCS begon pas in 1958 en de eerste resultaten werden pas rond 1970 gepubliceerd.

Het is dus niet voor niets dat Finland in de jaren zeventig een gigantisch project startte (na deelname aan de SCS), waarin zij een landelijke interventie opzetten gericht op deze risicofactoren. Daarmee behaalden zij in 40 jaar een daling van 80% in sterfte door HVZ. 

De SCS ontstond uit de vraag, uit zowel het werk van Keys als dat van andere wetenschappers en de Amerikaanse Hartstichting, naar meer en beter onderzoek naar de relatie tussen vetinname en HVZ.

Kortom: Keys en de SCS zijn niet de oorzaak van de "anti-vet- en cholesterolpropaganda". Zonder een groot lichaam van bewijs van andere onderzoeksgroepen uit Amerika en Europa over vetten en cholesterol in het bloed en de relatie met HVZ had hij zijn werk en SCS nooit kunnen uitvoeren.

Dan komen we bij de volgende bewering: Keys zou een kersenplukker zijn en de SCS een slechte studie – allemaal om zijn hypothese te bewijzen. Laten we een duik nemen in bewering nummer 2.

Bewering 2. Ancel Keys heeft in zijn Seven Country study kersen geplukt om zijn theorie te bewijzen.

Dat Keys kersenplukte om zijn theorie te bewijzen wordt door veel mensen aangehaald. Zo ook door Lars: “Wat hij daar niet bij vertelde is dat de ‘7 countries study’ eerst de ‘22 country study’ was. Het nadeel van de gemiddelde data die voortkwam uit de 22 landen was alleen dat er totaal geen significante correlatie meer was tussen de hoeveelheid vet die iemand binnenkreeg en het risico op HVZ.”

Ze komen oorspronkelijk uit het boek Deep Nutrition (denk ik). Er wordt geen bron gegeven. Ik heb al eerder een video gemaakt met een kleine review van dit boek.

Deze grafieken worden ongelofelijk vaak gepubliceerd als bewijs dat Keys een kersenplukker is. Er zijn alleen een paar problemen met dit plaatje:

1. Dit gaat helemaal niet over de SCS. De rechter grafiek komt uit een (soort van) narratieve review van Keys genaamd “Atherosclerosis: a problem in newer public health (1953)”. De linker grafiek is van een reactiepaper van Yerushalmy & Hilleboe (twee statistici) genaamd “Fat in the diet and mortality from heart disease: A methodologic note (1957)”. De figuren zijn gebaseerd op databases van landen in de jaren 1948/1949. Voor de sterfte door HVZ is gebruik gemaakt van “National vital statistics from official sources”, oftewel cijfers van de overheid. Voor de vetinname is gebruik gemaakt van “national food balance data for 1949 supplied by the Nutrition Division, Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations”, dus data van de UN gebaseerd op productie, export, import en niet-menselijk gebruik van producten.

2. Er waren veel problemen met deze data in die tijd (naast dat FAO-gegevens sowieso geen directe manier zijn om voedingsinname te meten). Zo was de diagnose van HVZ niet in alle landen goed geregeld en werd FAO-data niet overal goed bijgehouden. Keys vertelt waarom hij voor de overige zes (in de rechter grafiek) heeft gekozen: deze hadden de beste vergelijkbare data. “So far it has been possible to get fully comparable dietary and vital statistics data from 6 countries.” Dit kun je kersenplukken noemen, maar je zou het ook gewoon goede wetenschap kunnen noemen. Want het feit dat de diagnoses van hart- en vaatziekten tussen landen verschilden, betekent dat verschillen die je ziet tussen landen kunnen komen door verschillen in diagnose en niet door letterlijke verschillen in het aantal mensen dat sterft aan HVZ. Daarom lijkt het mij logisch om alleen data te gebruiken van landen waar HVZ zoveel mogelijk op dezelfde manier wordt gemeten.

3. De kritische mensen zijn zelf aan het kersenplukken. Volgens het plaatje zou de linker grafiek laten zien dat er “totaal geen significante correlatie meer was tussen hoeveel vet iemand binnenkreeg en het risico op HVZ.” (Zie de vrijwel horizontale lijn door de stippen.) Daarnaast zou Keys genegeerd hebben dat veel mensen al onverzadigd vet uit margarines aten in die tijd.Lars: “Los van cherry picking rammelde de opzet van het onderzoek sowieso al aan alle kanten. Er werd namelijk alleen gekeken naar totale vetconsumptie via dieet. Dat betekent dus dat er geen onderscheid werd gemaakt tussen iemand die zijn vet uit grasgevoerde steaks haalde ten opzichte van iemand die de flessen zonnebloemolie met een riet leegslurpte. Je begrijpt dat je conclusie dan sowieso al waardeloos is.”

   
   

   Yerushalmy gebruikte voor de linker grafiek alle beschikbare data. Maar ook zij stellen dat er veel problemen zijn met de data:

   “It is necessary, therefore to bear in mind that association between such variables (FAO data en hvz data) may be only apparent and may reflect the differences in definition and reporting patterns among the countries under study.”

   
   

   De grafiek die in het plaatje wordt aangehaald probeert met de vrijwel rechte lijn te doen voorkomen alsof er geen correlatie is tussen de twee factoren. Keys heeft de correlatie trouwens nooit berekend (meer hierover in punt 4), maar Yerushalmy deed dit wel. Dan zie je de volgende correlaties:

   

   
   

   Een niet-significante correlatie van 0,390 voor totale vetinname, 0,557 voor vet uit dierlijke producten en -0,509 voor vetten uit plantaardige bronnen. Het klopt dus dat als je alle 22 landen meeneemt, de correlatie tussen totale vetinname en HVZ matig is (tot 0,3 is zwak, tussen 0,3 en 0,5 is matig, tussen 0,5 en 0,7 is redelijk sterk). Maar als je kritiek is dat Keys kersen plukt, is het belangrijk om niet zelf ook te gaan kersenplukken en juist de correlaties voor verzadigd vet en onverzadigd vet erbij te pakken. Als je die correlaties meeneemt, is het verband sterker en zou de lijn eigenlijk als volgt moeten worden getekend (plaatje is een voorbeeld gegenereerd door AI):

   

   Kortom, verzadigd vet heeft een redelijk sterke positieve correlatie met HVZ, terwijl plantaardige vetten een redelijk sterke negatieve (beschermende) correlatie laten zien met HVZ. Een niet-significante correlatie.

4. Keys heeft nooit beweerd dat het significant was. De kritiek doet vaak vermoeden dat Keys een sterke conclusie baseerde op de paper en de figuur “vet veroorzaakt HVZ”. Maar als ik de volledige paper lees, krijg ik daar een ander idee bij. Het werk was namelijk vooral gericht op het huidige bewijs (in die tijd) voor de relatie tussen cholesterol en HVZ, vetinname en cholesterol, en vetinname en HVZ. Hij benoemt heel duidelijk in de discussie van zijn studie dat er nog veel onduidelijk is:

   “The argument and evidence assembled here make a consistent picture which holds promise of a preventive hygiene but many details are lacking. The mechanism of the action of the diet on the blood cholesterol concentration has not really been examined… Moreover, there is much reason to believe that other factors besides the blood concentration (cholesterol) are important in the actual development of arteriosclerotic heart disease… It may be hoped that efforts to discover and to understand mechanisms will be pursued vigorously. There is, however, obviously a fruitful field for epidemiological research as yet scarcely touched. And it is not too soon to begin the application, by educational means, of epidemiological findings.”

   Een van die onduidelijkheden was dat in die tijd de rol van transvetten in voeding nog niet duidelijk was. Pas later kwamen we erachter dat er ook binnen de cohorten van de SCS een duidelijke associatie was tussen transvetzuur-inname en hart- en vaatziekten. 

De paper van Keys was dus geen “vet is de oorzaak van HVZ punt,” maar juist een oproep tot meer en beter onderzoek. En dat is uiteindelijk ook gebeurd. Door hemzelf en vele andere wetenschappers, bijvoorbeeld via de SCS, waarin zowel voedingsinname als HVZ direct werden gemeten. Daarbij keken zij heel zorgvuldig naar de verschillende soorten vetten in het dieet en de herkomst ervan. Op basis van al deze data vonden ze uiteindelijk een sterke correlatie tussen verzadigd vetinname, cholesterol in het bloed en HVZ.

Het plaatje met de twee grafieken en de tekst erbij is wat mij betreft daarom incorrect en misleidend.

Voor het volledige verhaal over het werk van Ancel (en anderen), met alle bronnen erbij, stuur ik je door naar het volgende hoofdstuk. Veel duikplezier!

Het hele verhaal

Ancel Keys was geen journalist

Geboren in 1904 in Colorado, Verenigde Staten, begon hij in 1927 zijn carrière als wetenschapper (dus nee, hij was geen journalist, zoals Joep Rovers je wil doen geloven). In 1928 behaalde hij een masterdiploma in zoölogie en uiteindelijk in 1930 een doctorstitel (PhD) in oceanografie en biologie in Berkeley, na een onderzoeksbeurs aan het Scripps Institute. Zijn interesse in fysiologie groeide tijdens een verblijf in Kopenhagen, waar hij werkte met Nobelprijswinnaar August Krogh, en later tijdens een verblijf in het laboratorium van Joseph Barcroft aan King's College in Cambridge, Verenigd Koninkrijk, om dierfysiologie te studeren voor een tweede doctoraat (PhD). Dit werk kun je ook gewoon vinden op PubMed.

Ancel Keys en hart- en vaatziekten

Bij zijn terugkeer naar de Verenigde Staten in 1933 ging hij werken bij het Fatigue Laboratory van Harvard University (een laboratorium voor inspanningsfysiologie), waar hij onderzoek deed naar hart- en vaatgezondheid op grote hoogte. In 1934 werd hij bevorderd tot universitair docent aan Harvard University, en in 1936 ging hij aan de slag als universitair docent biochemie bij de Mayo Foundation in Rochester. In 1937 trad hij in dienst bij de Universiteit van Minnesota in Minneapolis, waar hij in 1939 het Laboratorium voor Fysiologische Hygiëne oprichtte voor kwantitatief onderzoek naar de menselijke biologie. Hij bleef daar 33 jaar directeur, tot aan zijn pensionering in 1972.

Ancel Keys de voedingswetenschapper

Het was in Minnesota dat Keys zijn eerste voedingswetenschappelijk onderzoek uitvoerde. De Tweede Wereldoorlog brak uit en het Amerikaanse leger had behoefte aan betere voedselrantsoenen. Door Keyss werk op het gebied van gezondheid op grote hoogte hoopte de Amerikaanse overheid dat hij de juiste man was om voedselrantsoenen voor parachutisten te ontwikkelen. Het resultaat: K-rations. Uiteindelijk werd hiermee het gehele Amerikaanse leger gevoed. Daarnaast deed Keys diverse studies naar sport, hart- en vaatgezondheid, voeding en menselijke biologie.

Aan het eind van de oorlog kwamen er steeds meer problemen met hongersnood. Op veel plekken in het Westen was er een tekort aan voedsel voor de bevolking. Op dat moment was er nog geen onderzoek gedaan naar het hervoeden van mensen die uitgehongerd zijn. Zo werd het idee van het Minnesota Starvation Experiment geboren. Keys leidde een onderzoek naar 36 mannen die vrijwillig zichzelf gingen uithongeren, om vervolgens in verschillende fasen weer meer te mogen eten. Tijdens de fase waarin ze weer onbeperkt mochten eten, aten sommigen zichzelf zelfs het ziekenhuis in. Over dit unieke onderzoek en de resultaten is een boek geschreven.

Eén ding is nu in ieder geval duidelijk: Keys was geen journalist of een willekeurige wetenschapper. Voordat hij zich ging bezighouden met onderzoek naar voeding en HVZ, had hij al een indrukwekkend cv opgebouwd als wetenschapper.  eentje waar menig criticus van hem een puntje aan kan zuigen.

https://en.wikipedia.org/wiki/Minnesota_Starvation_Experiment

Bewering 1: Ancel Keys werk is de oorzaak voor de anti-vet en cholesterol propaganda

En dan komen we bij voeding en HVZ. In de jaren veertig en vijftig was er een enorme stijging in HVZ. Ook de Amerikaanse president Franklin D. Roosevelt stierf vroegtijdig aan een beroerte. Er doen zelfs cijfers de ronde dat toentertijd bijna 50% van alle sterfgevallen onder mannen werd veroorzaakt door hartaanvallen en beroertes. Inmiddels is dat gehalveerd.

Hier zou Keys zijn slag geslagen hebben en begon volgens sommigen de “onterechte anti-vet- en cholesterolpropaganda”. Als je internet moet geloven, startte die propaganda bij de Seven Countries Study van Ancel Keys. Echter, als je de literatuur induikt, blijkt dat niet te kloppen. Zo zette de Amerikaanse overheid in 1948 als eerste een observationele studie op, gericht op risicofactoren voor HVZ: de Framingham Heart Study (genoemd naar de stad waar het werd uitgevoerd). Dit onderzoek loopt nog steeds. Het begon met meer dan 6.000 deelnemers (55% vrouw) tussen de 28 en 62 jaar oud. In de 65 jaar daarna zijn nakomelingen van deze mensen meegenomen in de studie. In 1957 werden de eerste resultaten gepubliceerd. Deze studie identificeerden drie factoren die vaak voorkwamen bij mensen met HVZ: hoge bloeddruk, overgewicht en serum cholesterol.

“High blood pressure and hypercholesteremia in this group clearly have some independent association with risk of disease. The role of obesity, which is also associated with heart disease, is not as clear in view of the demonstrated association of high blood pressure and obesity. The demonstration of the association of these clinical attributes with ASHD should encourage the search for common factors and explanatory mechanisms. This search should be a prime function of epidemiological studies of heart disease.”

Terwijl het team in Framingham hiermee bezig was, zat Keys ook niet stil. Hij zette zelf een langlopende observationele studie op: Minnesota Business and Professional Men.

Keys en zijn team organiseerden een campagne bij verschillende bedrijven om gezonde mannen tussen de 45 en 55 jaar te vinden, dus zonder onderliggende ziektes. Van de 1.000 aanmeldingen werden 50 mannen met overgewicht, 50 met ondergewicht en 50 mannen uit atletiekclubs (met dus een erg actieve leefstijl) in de buurt geselecteerd. De overige 150 mannen werden willekeurig gekozen. In totaal maakten 280 mannen de studie af. Ze werden vijftien jaar lang gevolgd en kregen ieder jaar een gezondheidsonderzoek (metingen zoals bloeddruk, bloedafname, gewicht en vetmassa). Na vijftien jaar waren 32 mannen overleden, waarvan zeker zeventien door hart- en vaatziekten. Dat was een lage sterfte vergeleken met de gemiddelde populatie. De deelnemers kwamen dan ook uit een hogere sociaal-economische klasse:

“They were drawn from men in the upper socioeconomic class in the metropolitan area of St. Paul-Minneapolis; one fourth are (or were) presidents or vice-presidents of substantial corporations; more than half of the group were college men.”

Vervolgens werden de resultaten van de gezondheidschecks vergeleken tussen de nog levende gezonde mannen en degenen die door HVZ waren overleden. De studie is een uitgebreide beschrijving van alle factoren, de onderlinge relaties, de verschillen tussen groepen en van welke factoren geassocieerd waren met sterfte door HVZ. Uiteindelijk bleken zowel bloeddruk als serum cholesterol een significante relatie met HVZ te hebben. Een klein aantal mannen stierf door HVZ met een lage serumcholesterol, maar zij hadden wel een hoge bloeddruk. Dat waren de eerste aanwijzingen dat HVZ multifactorieel is (wat overigens nog steeds de consensus is): “Average data over all pre-disease years showed significantly reduced risk among the men in the bottom quartile for diastolic as well as for systolic blood pressure, while the cholesterol level was significantly prognostic over the entire range of that variable. The few men who developed coronary heart dis-ease with low cholesterol values tended to be in the top 20 per cent of the distribution of blood pressure or relative weight or both.”

Deze resultaten kwamen overeen met de uitkomsten van zowel Framingham (al vonden zij ook een relatie tussen overgewicht en HVZ) als de Albany studie (publiceerd in 1957). De Albany studie volgde bijna 2.000 mannen zo’n drie jaar lang en vond een sterke associatie tussen cholesterol en HVZ:

“Thus, above a level of 275 mg/100 ml the risk of ischemic heart disease was six times greater than at a level of 200 mg/100 ml or less.”

Dus in de jaren vijftig waren er in Amerika alleen al drie onderzoeksgroepen die onafhankelijk van elkaar vergelijkbare resultaten vonden.

Ook begon Keys, samen met andere wetenschappers in zijn onderzoeksgroep, te schrijven over de rol van cholesterol en HVZ:

Keys et al. The concentration of cholesterol in the blood serum of normal man and its relation to age. (1950)

Keys. Giant molecules and cholesterol in relation to atherosclerosis. (1951)

Maar hij was zeker niet de enige. Het bewijsmateriaal over serum cholesterol (en de mogelijk verschillende vormen) in het bloed en HVZ begon al in de vroege jaren 1900 en bouwde zich in de honderd jaar daarna langzaam op. Dit was het werk van verschillende wetenschappers en onderzoeksgroepen, te veel om hier allemaal te beschrijven. Wil je daar meer over lezen, dan kan dat hier en hier:

Naarmate er steeds meer bekend werd over de risicofactoren, waaronder cholesterol (zowel in voeding als in het bloed), van HVZ, ging Keys zich focussen op voeding en HVZ. Dit leidde uiteindelijk tot het opzetten van de SCS, maar daarvoor werd er al volop gepubliceerd over deze relatie. Ook daarin stond hij niet alleen.

Zo waren er wetenschappers in Scandinavië die verschillende onderzoeken publiceerden naar vet- en cholesterolinname, cholesterol in het bloed en HVZ. Zij lieten zien dat tijdens de Tweede Wereldoorlog mensen in verschillende landen minder cholesterol- en vetrijke producten gingen eten, waardoor het sterftecijfer aan HVZ daalde. Zoals Malmros. The relation of nutrition to health. A statistical study of the effect of the war-time on arteriosclerosis, cardiosclerosis, tuberculosis, and diabetes. (1950)

In 1952 concludeerde Keys in zijn artikel "human atherosclerosis and the diet" dat er op dat moment vier mogelijke relaties waren tussen voeding en HVZ, waar hij het volgende over zei:

1. Overschot aan calorieën en overgewicht: waarschijnlijk niet de belangrijkste factor, omdat veel mensen zonder overgewicht toch HVZ krijgen.

2. Cholesterol in het dieet: waarschijnlijk geen belangrijke factor, omdat het een heel klein effect heeft op het serumcholesterol in het bloed. Dat geldt in ieder geval tot je zeer hoge hoeveelheden binnenkrijgt.

3. Dierlijke vetten in het dieet: waarschijnlijk een belangrijke factor.

4. Totale vetten in het dieet: waarschijnlijk een belangrijke factor.

Volgens Keys zouden dierlijke vetten en totale vetten waarschijnlijk belangrijk zijn vanwege hun effect op cholesterol in het bloed. En serumcholesterol had, zoals ik eerder benoemde, toen al een flink lichaam van bewijs achter zich om het als risicofactor voor HVZ te zien. Wil je daar meer over weten, vooral het werk van Gofman, kijk dan hier.

In 1952 was het verschil in effect op serumcholesterol tussen onverzadigd vet en verzadigd vet nog niet helemaal duidelijk. Dit werd in de jaren daarna wel overduidelijk. Aldus Keys:

“The ensemble points strongly to the conclusion that, other things being equal, the serum cholesterol level in adult man is independent of the cholesterol intake over the range of zero to at least 700 mg. daily. But the fat intake is quite another matter and appears to have great importance. However, there is not the slightest evidence for a difference between animal and vegetable fat in this regard.”

In de jaren vijftig deden namelijk veel onderzoeksgroepen wereldwijd onderzoek naar deze relatie. Zij lieten zien dat verzadigd vet zorgt voor een toename in cholesterol in het bloed (o.a. gepubliceerd in het vooraanstaande tijdschrift The Lancet) en onverzadigd vet juist voor een afname.

Malmros et al. The effect on serum-cholesterol of diets containing different fats. (1957)

“The effect on serum-cholesterol of diets containing various fats was studied in experiments on healthy subjects. Each subject received the various fats in a quantity of about 150 g. per day, supplying about 40% of the calories. Of the vegetable fats, corn oil and safflower-seed oil had a markedly depressing effect on the serum-cholesterol, rape-seed oil a moderate effect, and olive oil a slight effect. Coconut fat (hydrogenated and non-hydrogenated) has had no such effect. Of the animal fats studied, milk fat was found to have an enhancing effect on the cholesterol level. Whale oil was found to depress the level; but this fat can hardly be used for human consumption in non-hydrogenated form, and if it is hydrogenated it loses its depressing effect.”

Zie ook:

Keys et al. Prediction of serum-cholesterol responses of man to changes in fats in the diet. (1957)

Bronte-steward et al. EFFECTS OF FEEDING DIFFERENT FATS ON SERUM-CHOLESTEROL LEVEL.(1956)

Onderzoeksgroepen die aan deze relatie werkten (en dezelfde resultaten vonden):

• Onderzoeksgroep in Oakland, Amerika: Kinsell et al. Effects of High-Fat Diets on Serum Lipids. Animal vs. Vegetable Fats. (1954)

• Onderzoeksgroep in Nederland: Groen et al. The Influence of Nutrition, Individuality and Some Other Factors, Including Various Forms of Stress, on the Serum Cholesterol; an Experiment of Nine Months Duration in 60 Normal Human Volunteers (1952)

• Onderzoeksgroep in New York: Ahrens et al. (1954, 1955, 1957)

• Onderzoeksgroep in Kaapstad: Gordon et al. (1957)

• En anderen: Beveridge et al. (1955, 1956), Friskey et al. (1955), Bronte-Stewart et al. (1956)

Keys. Prediction and prevention of coronary disease. (1953) 

Keys. Atherosclerosis: a problem in newer public health (1953)

In 1953 publiceert Keys twee reviews waarin hij werk uit verschillende vakgebieden samenbrengt over de relatie tussen voeding, cholesterol en HVZ. Daarmee was hij een van de eersten die liet zien hoe we nu in de voedingswetenschap een oorzakelijk verband aantonen. Ik haal hier de acht punten aan die hij bespreekt, met een voorbeeld. Deze punten worden in de artikelen uitgebreid beschreven op basis van verschillende voorbeelden met data en bronnen.

(1) De biochemische en pathofysiologische rol van cholesterolafzettingen in de kransslagaders. Keys stelt dat cholesterol "the main intruder in the actual lesions of the coronary arteries" is en toont aan dat atherosclerotische plaques voor 40-70% uit cholesterol bestaan dat rechtstreeks uit het bloed komt. Hij documenteert verder dat patiënten met angina pectoris of een hartinfarct consistent hoge cholesterol- en lipoproteïneconcentraties hebben.

(2) Experimenteel bewijs uit dierstudies dat cholesterolrijke diëten de bloedcholesterolwaarden verhogen. Hoewel Keys waarschuwt voor de beperkingen van diermodellen, citeert hij dierexperimenten waarbij "high cholesterol diets and thyroid suppression" ook atherosclerose produceren. Hij benadrukt echter dat konijnenexperimenten vaak 15 gram cholesterol per dag gebruiken, "fantastically far above anything that occurs in any natural human diet."

(3) Epidemiologische gegevens die verschillen in vetinname en cholesterolniveaus tussen populaties aantonen. Keys vergelijkt systematisch verschillende populaties en toont aan dat Minnesota-mannen (40% vetcalorieën) gemiddeld 260mg cholesterol hebben, tegenover 218mg bij Napels-mannen (20% vetcalorieën) op 50-60-jarige leeftijd. In Madrid documenteert hij grote verschillen tussen arme mannen (22% vetcalorieën) en rijke professionals met een hoog-vetdieet vergelijkbaar met de VS.

(4) Internationale sterftecijfers die een verband tonen tussen hoge cholesterolgerelateerde sterfte en voeding (deze komt terug bij bewering 2 over het kersenplukken). Keys presenteert zijn analyse waarin hij aantoont dat het Amerikaanse sterftecijfer voor degeneratieve hartziekten bij mannen van 50-54 jaar meer dan vier keer dat van Italië en meer dan tien keer dat van Japan is. Figuur 2 demonstreert een lineaire relatie tussen het percentage vetcalorieën (van Japan ~10% tot VS ~40%) en hartziektesterfte.

(5) Trends in de Amerikaanse voedingsgeschiedenis met stijgende vetinname. Keys documenteert dat de vetconsumptie steeg van ongeveer 30% van de calorieën in 1910 naar meer dan 40% in 1950-1952, een stijging van meer dan 25% in 40 jaar.

(6) Oorlogservaringen die natuurlijke experimenten boden met verminderde hartziektereductie. Keys refereert aan Noorwegen tijdens de Tweede Wereldoorlog, waar “not long after the national dietary change began there was a marked decline in mortality from circulatory disease” toen voedselrantsoenering de vetinname verminderde. Deze veranderingen waren ook zichtbaar in diabetessterfte, die “notoriously related to atherosclerosis” is.

(7) Leeftijdsgerelateerde stijgingen in cholesterol die overeenkomen met autopsiebevindingen. Keys toont aan dat cholesterolwaarden stijgen van 180mg op 20-jarige leeftijd naar 260mg op 50-60 jaar in Minnesota, en stelt dat “this age trend in serum cholesterol is very similar to the findings on the incidence of marked atherosclerosis at autopsy.” Cruciaal is dat serumcholesterol na 30 jaar “increasingly dependent on the amount of total fat in the diet” wordt.

(8) Methodologische overwegingen die de kracht en beperkingen van het bewijs bespreken. Keys erkent dat cholesterolmetingen “very little practical value for individual diagnosis or prognosis” hebben, met slechts 20% voorspellende waarde, maar benadrukt dat groepsstatistieken wel betrouwbaar zijn. Dit kwam ook doordat er nog weing bekend was over de verschillende vormen. Hij waarschuwt tegen extrapolatie van dierexperimenten (zoals de resultaten over cholesterol in voeding en aderverkalkking) en erkent dat andere factoren, zoals fysieke activiteit, mogelijk betrokken zijn.

Met als conclusie dat er nog veel onderzoek gedaan moet worden:

“The argument and evidence assembled here make a consistent picture which holds promise of a preventive hygiene but many details are lacking. The mechanism of the action of the diet on the blood cholesterol concentration has not really been examined… Moreover, there is much reason to believe that other factors besides the blood concentration (cholesterol) are important in the actual development of arteriosclerotic heart disease…. It may be hoped that efforts to discover and to understand mechanisms will be pursued vigorously. There is, however, obviously a fruitful field for epidemiological research as yet scarcely touched. And it is not too soon to begin the application, by educational means, of epidemiological findings.”

In de jaren daarna doet Keys verschillende studies naar voeding, cholesterol en gezondheid in landen als Engeland, Italië, Zuid-Afrika en Spanje. Hij onderzoekt het effect van cholesterol in voeding op het bloedcholesterol (waar hij geen effect vindt) en het effect van vasten op gezondheid.

Keys & Keys. Serum cholesterol and the diet in clinically healthy men at Slough near London. (1954)

Keys et al. Studies on serum cholesterol and other characteristics of clinically healthy men in Naples. (1954)

Keys et al. Studies on the diet, body fatness and serum cholesterol in Madrid, Spain. (1954)

Keys et al. Diet and serum cholesterol in man; lack of effect of dietary cholesterol. (1956)

Keys et al. Some effects of acute starvation with hard work on body weight, body fluids and metabolism. (1954)

Bronte-stewart et al. Serum-cholesterol, diet, and coronary heart-disease; an inter-racial survey in the Cape Peninsula. (1955)

In 1956 vat hij zijn werk, samen met dat van anderen, samen in zijn paper “The diet and the development of coronary heart disease”:

“The data from Slough, combined with other evidence from England, the United States, Denmark, Italy and Spain, show that in healthy young men the serum cholesterol value is substantially independent of the diet but that in middle-aged men on relatively high-fat diets, as in England and the United States, the serum cholesterol concentration is significantly higher than in men on relatively low-fat diets, as in Italy and Spain.”

De introductie is interessant om te lezen (hoe ze naar HVZ keken):

“The prevention of coronary- heart disease, as a hope to be seriously entertained, is a relatively new concept. Not long ago, it was commonly held that atherosclerosis and “degeneration” of the coronary arteries depend primarily on the “constitution” and the passage of the years. However, granted that age and heredity may be final limiting factors, at least in some cases, there are compelling reasons to believe that for most of mankind the mode of life must, somehow, determine whether extensive and irreparable changes in the coronary arteries come early or late. Serious search for the responsible factors in the mode of life has hardly begun, but conjectures and theories about the role of the diet extend back half a century and the diet continues to be the first factor for consideration in the mode of life. Recently, the argument about diet in regard to atherogenesis tends to be less about whether it has an effect and more about the magnitude of the effect, what dietary elements are involved, and how they act. The evidence to be considered comes from a wide variety of sources-experiments on man and animals, biochemical theory, clinical observations, and epidemiologic studies, including vital statistics, insurance experience, hospital surveys, and studies of population samples. Each of these has its limitations, and proper understanding must depend on the simultaneous evaluation of many pieces of evidence. So far, these fit together to form a reasonably consistent picture.”

Hij haalt vrijwel dezelfde lijnen van bewijs aan als in 1953, dit keer met nog meer data en bronnen. Hier ga ik dus niet weer allemaal op in, maar licht ik alleen een paar belangrijke punten uit. Als bewijs voor de relatie tussen vetinname en HVZ haalt hij twee belangrijke lijnen van bewijs aan:

1. De relatie tussen vetinname (en vooral ook verschillende soorten vet) en serumcholesterol in experimenten met mensen.

2. De verschillen in vetinname en HVZ tussen landen als Japan, Zuid-Afrika en Spanje, waar mensen met een meer Amerikaans eetpatroon (hoog in vet) ook vaker HVZ hebben en mensen met een meer traditioneel eetpatroon (laag in vet) minder vaak HVZ hebben.

Maar misschien wel het belangrijkste punt: de eerste klinische studie met mensen waarin een vetarm eetpatroon het risico op sterfte door HVZ verlaagde.

“A variety of clinical evidence could be offered in support of the view that maintenance on a low-fat, restricted calorie regimen is associated with an improved prognosis in patients with angina pectoris or in those who have had myocardial infarctions. The eight-year statistics of Morrison are impressive; but in this series as in others, a variety of vitamins and special food preparations were used in conjunction with the low-fat diet so that identification of the contribution of one or another factor to the outcome is difficult.”

Artsen experimenteerden in de jaren veertig al op HVZ-patiënten met een vetarm eetpatroon. Zo startte de arts Lester Morrison in 1946 met zijn “Nutritional program for prolongation of life in coronary atherosclerosis”.

De resultaten publiceerde hij in 1955 in The Journal of the American Medical Association. Morrison verdeelde 100 patiënten die een hartaanval hadden overleefd over een controlegroep en een interventiegroep. De interventiegroep kreeg het advies om de vetinname tot 20 à 25 gram en cholesterolinname tot 50 à 75mg te beperken. Beide groepen kregen medicatie en een multivitamine. De controlegroep bleef hun vet- en cholesterolrijke eetpatroon volgen. De groep werd na drie en acht jaar weer gemeten, en sterfte werd bijgehouden. De interventiegroep (samen met hun families) werd begeleid door diëtisten en consistent geadviseerd het dieet te blijven volgen.

De interventiegroep verloor gemiddeld 9kg na drie jaar, de controlegroep verloor geen gewicht. Serumcholesterol daalde van 840 naar 570; dit is niet gerapporteerd voor de controlegroep.

“After eight years of observation, of the 50 patients in the control or nontreated group, 12 patients had survived, a survival rate of 24%. Of the 50 patients treated through the above nutritional program, 28 patients had survived, a survival rate of 56%.”

Het risico op sterfte halveerde voor de interventiegroep vergeleken met de controlegroep.

De studie was verre van perfect: er is weinig informatie over hoe de groepen zijn gevormd (random?), er was geen blindering (mensen wisten of ze de interventie kregen), veel resultaten (zoals die van de controlegroep) zijn niet gepubliceerd, maar het was wel het eerste experiment met een vetarm dieet bij HVZ.

Ook de onderzoeksgroep van Maurice Bruger (New York University) publiceerde over vetarme diëten, cholesterol en aderverkalking. Die sommen in 1951 nog eens op waarom cholesterol als oorzakelijke factor bij aderverkalking wordt gezien.

Zijn werk was een inspiratiebron voor Frederick Urbach en zijn onderzoeksteam aan de Universiteit van Pennsylvania om vetarme diëten toe te passen bij mensen met Familial xanthomatosis. Dit is een groep erfelijke aandoeningen waarbij zich xanthomen vormen: ophopingen van cholesterol en andere lipiden in de huid, pezen en/of organen. De meest voorkomende vormen zijn gerelateerd aan stoornissen in het lipidemetabolisme, zoals familiaire hypercholesterolemie en cerebrotendineuze xanthomatose.

De meeste kinderen en jongeren die destijds overleden aan HVZ hadden familiale hypercholesterolemie. Urbach en zijn team concludeerden dat cholesterol uit voeding geen effect had op het bloedcholesterol, maar vetinname wel. Daarom stelden zij mensen op een low-fat diet samen op basis van de principes van Hildreth et al., een collega-onderzoeker van dezelfde universiteit, die in 1951 de paper “Principles of a low-fat diet” schreef.

De studie bevat eetschema’s en alternatieven voor verschillende producten.

Terug naar Urbach: de wetenschappers zetten in totaal negen deelnemers op het vetarme dieet. Bij alle deelnemers daalde het cholesterol, en bij de drie deelnemers met een verslechterde hartfunctie zag men ook hierin verbetering. Van iedere deelnemer is een uitgebreid rapport geschreven, interessant om te lezen, maar te veel om hier alles te bespreken.

Kortom, Keys was niet de bedenker of veroorzaker van het vetarme dieet, noch was hij daar per se een voorstander van. Later in zijn carrière publiceerde hij samen met zijn vrouw zelfs een boek (1970) over het mediterrane dieet: een eetpatroon rijk aan vet, voornamelijk uit (vette) vis en olijfolie, maar bijvoorbeeld ook kaas.

In 1957 publiceerde Keys opnieuw twee artikelen over de relatie tussen voeding en HVZ, waarin hij wederom de relatie tussen vetinname en cholesterol benadrukte.

Keys et al. Role of dietary fat in human nutrition. III. Diet and the epidemiology of coronary heart disease. (1957)

Keys. Diet and the epidemiology of coronary heart disease. (1957)

In deze publicaties formuleerde hij voor het eerst zijn beroemde Lipid-diet-heart-hypothese:

“As it now stands, the hypothesis may be stated simply as follows: Though many factors of nature and nurture may be involved in the multiple etiology of coronary heart disease, the development of the majority of cases in populations that suffer most from it, for example, the United States, is dominated by the long-time effects of a rich fatty diet and innumerable fat-loading meals. Among the results of the fatty diet are hypercholesteremia, which promotes atherosclerosis, and changes in the coagulability and other characteristics of the blood that favor thrombosis and inhibit fibrinolysis. All food fats are not identical in promoting hypercholesteremia, but those most favored and abundant in almost all fatty diets are more powerful in this direction than are those food oils that have an opposing effect. Further, the differences between the fats in respect to their effect on the serum cholesterol level are not paralleled by differences in their influence on blood coagulation.”

Hiermee legde hij de basis voor veel van het latere onderzoek en de discussie rondom vet, cholesterol en hart- en vaatziekten.

Hij sluit zijn studies af met een oproep voor goed wetenschappelijk onderzoek naar de relatie tussen vetinname en HVZ:

“While dietary fat cannot be the sole responsible agent, the weight of accumulating evidence is such that the most extensive research on the question of the role of dietary fat in atherogenesis and thrombogenesis is warranted.”

En niet alleen hij. In 1957 is ook het eerste jaar dat de Amerikaanse Hartstichting een paper publiceert over de relatie tussen vet en HVZ. Zij waren hierin nog voorzichtig.

“To date there is no incontrovertible evidence for such a relationship; nevertheless, a strong case is developing to suggest that the nutritional status of an individual is an important environmental factor in the etiology of this disorder. The total fat and the type of fat in the diet are among the nutritional factors particularly involved.”

Ook zij vragen om beter onderzoek, waarbij hun grootste kritiek de manier van het meten van voedingsinname en de diagnose van HVZ is. Dit gebeurt in veel landen niet goed. Daarnaast is in eerder onderzoek vooral gebruik gemaakt van nationale statistieken betreffende voedingsinname, die vaak niet betrouwbaar zijn (meer hierover bij bewering 2):

“In the opinion of the authors of this review, there is not enough evidence available to permit a rigid stand on what the relationship is between nutrition, particularly the fat content of the diet, and atherosclerosis and coronary heart disease. We are certain of one thing: the evidence now in existence justifies the most thorough investigation. This should be done soon, thoroughly, and uncompromisingly.”

En dat betere onderzoek zou er komen. Nadat het bewijs omtrent vetinname, cholesterol en HVZ zich al zo’n vijftien jaar aan het opbouwen was, besloot Keys een gigantisch project op te zetten, gericht op een betrouwbare manier van het meten van voedingsinname en de diagnose van HVZ. Later werd dit bekend als de Seven Country Study. In 1958 ging dit van start. Hier straks meer over, wanneer we naar de tweede bewering over Keys kijken.

Conclusie bewering 1: Ancel Keys’ werk is de oorzaak voor de anti-vet en cholesterol propaganda.

Zoals velen beweren, zou Keys met zijn SCS de oorzaak zijn van de adviezen om vet en cholesterol te beperken en dus van de “anti-vet- en cholesterolpropaganda”.

Lars van Nieuwenhoff:

“Laten we bij het begin beginnen. Hoe kan het dat je ouders of grootouders al tegen je zeiden dat je niet meer dan 1 eitje per dag moest eten vanwege cholesterol? Om de bron van de cholesterolmythe te achterhalen moeten we een behoorlijk stuk terug in de tijd. 1958 om precies te zijn. Toen bracht Ancel Keys zijn ‘Seven Countries Study’ uit. Hierin beweerde hij dat er een positieve correlatie was tussen de hoeveelheid vet die een bevolking binnen kreeg via het dieet en het aantal gevallen van hart- en vaatziekten die er optraden. Met andere woorden claimde hij: hoe meer vet op je bord, hoe meer dichtgeslibde vaten.”

Het probleem met deze bewering is dat de SCS niet de eerste (en niet de enige) studie was die dit verband legde in die tijd. Laat staan dat Keys de eerste of enige wetenschapper was die dit onderzocht. Voordat de SCS werd uitgevoerd, was er al een gigantisch lichaam van bewijs dat al vijftig jaar werd opgebouwd. Dit bestond uit verschillende onderzoeksgroepen die onderzoek deden naar

(1) de rol van cholesterol in het bloed bij het ontstaan van aderverkalking,

(2) de relatie tussen vetinname (en de verschillende soorten vetten) en cholesterol in het bloed,

en (3) de verschillen in vetinname en HVZ tussen verschillende populaties.

Daarbij schreef Keys in 1953 al dat cholesterol uit voeding (en dus ook eieren) geen belangrijke factor was bij HVZ, omdat uit experimenten bleek dat het vrijwel geen effect had op cholesterol in het bloed. Ook kwam het concept van een low-fat diet als behandeling of preventie van HVZ niet uit zijn koker. Hij was zelfs proponent van een mediterraan, hoog in (onverzadigd) vet eetpatroon.

Keys was wel de eerste, samen met zijn onderzoeksgroep, die deze verschillende lijnen van bewijs samenbracht in reviews. Naast dat hij zelf veel onderzoek deed naar vetten, cholesterol en HVZ, bleef hij lang genuanceerd en voorzichtig in zijn uitspraken over deze relatie – in ieder geval tot aan de SCS. Daarbij gaf hij duidelijk aan wat de beperkingen van zijn onderzoek waren en dat er verschillende risicofactoren waren voor het ontstaan van HVZ. Dit werd onderstreept door andere belangrijke studies, zoals de Framingham Heart Study, gestart in 1948. Een Amerikaanse studie met meer dan 6.000 deelnemers, die nog steeds loopt. De eerste resultaten verschenen in 1957 en toonden aan dat naast cholesterol ook bloeddruk, roken en overgewicht mogelijke risicofactoren voor HVZ zijn. SCS begon pas in 1958 en de eerste resultaten werden pas rond 1970 gepubliceerd.

Het is dus niet voor niets dat Finland in de jaren zeventig een gigantisch project startte (na deelname aan de SCS), waarin zij een landelijke interventie opzetten gericht op deze risicofactoren. Daarmee behaalden zij in 40 jaar een daling van 80% in sterfte door HVZ. 

De SCS ontstond uit de vraag, uit zowel het werk van Keys als dat van andere wetenschappers en de Amerikaanse Hartstichting, naar meer en beter onderzoek naar de relatie tussen vetinname en HVZ.

Kortom: Keys en de SCS zijn niet de oorzaak van de "anti-vet- en cholesterolpropaganda". Zonder een groot lichaam van bewijs van andere onderzoeksgroepen uit Amerika en Europa over vetten en cholesterol in het bloed en de relatie met HVZ had hij zijn werk en SCS nooit kunnen uitvoeren.

Dan komen we bij de volgende bewering: Keys zou een kersenplukker zijn en de SCS een slechte studie – allemaal om zijn hypothese te bewijzen. Laten we een duik nemen in bewering nummer 2.

Bewering 2: Ancel Keys heeft in zijn Seven Country Study kersen geplukt om zijn theorie te bewijzen.

Nu we een beeld hebben van de geschiedenis van dit onderwerp, zijn we beland bij de SCS. Het was een gigantisch project en uniek voor die tijd. Hoofdonderzoekers met hun onderzoeksgroepen uit zeven landen (Amerika, Griekenland, Finland, Italië, Japan, Nederland en Joegoslavië) deden uiteindelijk mee.

Keys et al. EPIDEMIOLOGICAL STUDIES RELATED TO CORONARY HEART DISEASE: CHARACTERISTICS OF MEN AGED 40—59 IN SEVEN COUNTRIES (1966) https://edepot.wur.nl/385221

Keys et al. Seven countries: A Multivariate Analysis of Death and Coronary Heart Disease. (1980)

Er waren verschillende financiers: in elk land werden overheidsinstanties en stichtingen betrokken. In Nederland waren dit de Voedingsraad (nu de Gezondheidsraad en het Voedingscentrum), samen met TNO en het ministerie van Volksgezondheid. Vanuit Amerika was er een grote geldschieter, David Winton met zijn Winton Companies Fund. Opvallende namen zijn ook de California State Olive Advisory Board (CSOAB) – tegenwoordig de Olive Oil Commission of California – en Elais Oil Co. CSOAB is een vereniging van olijfolieproducenten, en Elais Oil Co. is een Grieks voedingsbedrijf dat eveneens olijfolie produceert. Tot slot waren er ook “anonymous donors”, iets wat nu niet meer mogelijk zou zijn omdat dat volledig niet transparant is. Het voordeel van een gemengde stroom van financiering (overheid en industrie) is dat de industrie niet volledig het onderzoek kan sturen, omdat aan veel partijen verantwoording moet worden afgelegd. Zoals ik altijd zeg, financiering op zich is geen probleem, het is belangrijk dat we naar de inhoud van de studie kijken en die beoordelen.

Het is ook belangrijk om te beseffen hoeveel mensen aan dit project werkten. In het voorwoord lees ik alleen al bijna twintig mensen die zich focusten op het uitvoeren van het veldwerk, het controleren van bloedwaarden, de analyse van electrocardiogrammen (HVZ), en de statistische analyse. Keys deed het werk dus zeker niet alleen.

Het SCS was een onderzoek met ongeveer 12.000 mannen (tussen de 40 en 70 jaar oud) uit zeventien cohorten, onderzocht door negen onderzoeksgroepen in zeven landen. De studie is zo opgezet dat in alle landen de gegevens goed vergelijkbaar (en van hoge kwaliteit) zouden zijn. Daarom werd alles op dezelfde manier gemeten: voeding, lichaamssamenstelling, bloeddruk, bloedcholesterol, elektrocardiografische gegevens en rookgewoonten. Dit was cruciaal, want tot dan toe waren er veel problemen met de data uit verschillende landen. Gegevens over voeding, gezondheid en HVZ werden vaak indirect en op verschillende manieren gemeten, waardoor er veel onzekerheid was over de associaties tussen voeding en HVZ die eerder werden gevonden (hier meer over in bewering 2).

“Great efforts were made to assure comparability of methods and procedure in the several areas. Except at Zutphen and in the two areas in Japan, the locally responsible team was aided in the field by professional experts from the teams in other countries. Electrocardiograms were independently classified by two or more electrocardiographers, at least one of whom was from another country. The general procedure for the examinations in the field, developed at Nicotera and Crete in 1957, was applied thereafter in the programs elsewhere.”

Voedingsinname werd gemeten met een korte vragenlijst én door het analyseren van maaltijden. Van alle maaltijden die de deelnemers in zeven dagen aten, werd een duplicaat geanalyseerd in het lab om zo de samenstelling te meten. Die zeven dagen werden meermalen in verschillende seizoenen herhaald.

Nogmaals, het was echt een gigantisch project. Als ik bedenk hoeveel werk er in mijn eigen onderzoek (200 deelnemers) zit qua werving, logistiek en uitvoering, dan is 12.000 mensen echt bizar.

“In general it was found to be efficient to organize schedule and staff so as to ‘process’ from 150 to 200 men per 6-day week; this required making effective arrangements to have the subjects available on schedule.”

Ik kan in een andere blog zeker dieper ingaan op de opzet van de SCS. Wil je meer leren over de studie en de verschillende cohorten per land dan is dit een aanrader. Of als je echt een diepe duik wilt nemen in de SCS, dan kun je het boek dat Harvard publiceerde toen de eerste follow-up resultaten binnenkwamen lezen:

“Seven Countries is not to be read in a hurry, since the approach and treatment of data are of necessity highly sophisticated. Tentative conclusions, as often as not, are offered as questions or statements that do no more than emphasize the differences, startling in some instances, between population groups. They also serve as strong suggestions for further investigations by future workers. But they cannot safely be lifted out of context. Of the traditional risk factors, only two seemed to be positively related to the incidence of coronary disease in all the populations studied: arterial blood pressure and dietary intake of saturated fatty acids and cholesterol. This is not to say that other risk factors, such as heavy cigarette smoking, may safely be ignored for all populations and social conditions.”

De belangrijkste resultaten van de SCS waren dat er een sterke correlatie was (boven de 0,7) tussen

(1) Verzadigd vetinname en cholesterol in het bloed

(2) Cholesterol in het bloed en HVZ

(3) Verzadigd vetinname en HVZ

Dat is een mooie brug naar bewering nummer 2. Het idee dat Keys kersen plukte om zijn theorie te bewijzen wordt door veel mensen aangehaald.

Conclusie bewering 2: Ancel Keys heeft in zijn Seven Country Study kersen geplukt om zijn theorie te bewijzen.

Zo ook door Lars:“Wat hij daar niet bij vertelde is dat de ‘7 countries study’ eerst de ‘22 country study’ was. Het nadeel van de gemiddelde data die voortkwam uit de 22 landen was alleen dat er totaal geen significante correlatie meer was tussen de hoeveelheid vet die iemand binnenkreeg en het risico op HVZ.”

Ze komen oorspronkelijk uit het boek Deep Nutrition (denk ik). Er wordt geen bron gegeven. Ik heb al eerder een video gemaakt met een kleine review van dit boek.

Deze grafieken worden ongelofelijk vaak gepubliceerd als bewijs dat Keys een kersenplukker is. Er zijn alleen een paar problemen met dit plaatje:

1. Dit gaat helemaal niet over de SCS. De rechter grafiek komt uit een (soort van) narratieve review van Keys genaamd “Atherosclerosis: a problem in newer public health (1953)”. De linker grafiek is van een reactiepaper van Yerushalmy & Hilleboe (twee statistici) genaamd “Fat in the diet and mortality from heart disease: A methodologic note (1957)”. De figuren zijn gebaseerd op databases van landen in de jaren 1948/1949. Voor de sterfte door HVZ is gebruik gemaakt van “National vital statistics from official sources”, oftewel cijfers van de overheid. Voor de vetinname is gebruik gemaakt van “national food balance data for 1949 supplied by the Nutrition Division, Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations”, dus data van de UN gebaseerd op productie, export, import en niet-menselijk gebruik van producten.

2. Er waren veel problemen met deze data in die tijd (naast dat FAO-gegevens sowieso geen directe manier zijn om voedingsinname te meten). Zo was de diagnose van HVZ niet in alle landen goed geregeld en werd FAO-data niet overal goed bijgehouden. Keys vertelt waarom hij voor de overige zes (in de rechter grafiek) heeft gekozen: deze hadden de beste vergelijkbare data. “So far it has been possible to get fully comparable dietary and vital statistics data from 6 countries.” Dit kun je kersenplukken noemen, maar je zou het ook gewoon goede wetenschap kunnen noemen. Want het feit dat de diagnoses van hart- en vaatziekten tussen landen verschilden, betekent dat verschillen die je ziet tussen landen kunnen komen door verschillen in diagnose en niet door letterlijke verschillen in het aantal mensen dat sterft aan HVZ. Daarom lijkt het mij logisch om alleen data te gebruiken van landen waar HVZ zoveel mogelijk op dezelfde manier wordt gemeten.

3. De kritische mensen zijn zelf aan het kersenplukken. Volgens het plaatje zou de linker grafiek laten zien dat er “totaal geen significante correlatie meer was tussen hoeveel vet iemand binnenkreeg en het risico op HVZ.” (Zie de vrijwel horizontale lijn door de stippen.) Daarnaast zou Keys genegeerd hebben dat veel mensen al onverzadigd vet uit margarines aten in die tijd.Lars: “Los van cherry picking rammelde de opzet van het onderzoek sowieso al aan alle kanten. Er werd namelijk alleen gekeken naar totale vetconsumptie via dieet. Dat betekent dus dat er geen onderscheid werd gemaakt tussen iemand die zijn vet uit grasgevoerde steaks haalde ten opzichte van iemand die de flessen zonnebloemolie met een riet leegslurpte. Je begrijpt dat je conclusie dan sowieso al waardeloos is.”

   
   

   Yerushalmy gebruikte voor de linker grafiek alle beschikbare data. Maar ook zij stellen dat er veel problemen zijn met de data:

   “It is necessary, therefore to bear in mind that association between such variables (FAO data en hvz data) may be only apparent and may reflect the differences in definition and reporting patterns among the countries under study.”

   
   

   De grafiek die in het plaatje wordt aangehaald probeert met de vrijwel rechte lijn te doen voorkomen alsof er geen correlatie is tussen de twee factoren. Keys heeft de correlatie trouwens nooit berekend (meer hierover in punt 4), maar Yerushalmy deed dit wel. Dan zie je de volgende correlaties:

   

   
   

   Een niet-significante correlatie van 0,390 voor totale vetinname, 0,557 voor vet uit dierlijke producten en -0,509 voor vetten uit plantaardige bronnen. Het klopt dus dat als je alle 22 landen meeneemt, de correlatie tussen totale vetinname en HVZ matig is (tot 0,3 is zwak, tussen 0,3 en 0,5 is matig, tussen 0,5 en 0,7 is redelijk sterk). Maar als je kritiek is dat Keys kersen plukt, is het belangrijk om niet zelf ook te gaan kersenplukken en juist de correlaties voor verzadigd vet en onverzadigd vet erbij te pakken. Als je die correlaties meeneemt, is het verband sterker en zou de lijn eigenlijk als volgt moeten worden getekend (plaatje is een voorbeeld gegenereerd door AI):

   

   Kortom, verzadigd vet heeft een redelijk sterke positieve correlatie met HVZ, terwijl plantaardige vetten een redelijk sterke negatieve (beschermende) correlatie laten zien met HVZ. Een niet-significante correlatie.

4. Keys heeft nooit beweerd dat het significant was. De kritiek doet vaak vermoeden dat Keys een sterke conclusie baseerde op de paper en de figuur “vet veroorzaakt HVZ”. Maar als ik de volledige paper lees, krijg ik daar een ander idee bij. Het werk was namelijk vooral gericht op het huidige bewijs (in die tijd) voor de relatie tussen cholesterol en HVZ, vetinname en cholesterol, en vetinname en HVZ. Hij benoemt heel duidelijk in de discussie van zijn studie dat er nog veel onduidelijk is:

   “The argument and evidence assembled here make a consistent picture which holds promise of a preventive hygiene but many details are lacking. The mechanism of the action of the diet on the blood cholesterol concentration has not really been examined… Moreover, there is much reason to believe that other factors besides the blood concentration (cholesterol) are important in the actual development of arteriosclerotic heart disease… It may be hoped that efforts to discover and to understand mechanisms will be pursued vigorously. There is, however, obviously a fruitful field for epidemiological research as yet scarcely touched. And it is not too soon to begin the application, by educational means, of epidemiological findings.”

   Een van die onduidelijkheden was dat in die tijd de rol van transvetten in voeding nog niet duidelijk was. Pas later kwamen we erachter dat er ook binnen de cohorten van de SCS een duidelijke associatie was tussen transvetzuur-inname en hart- en vaatziekten. 

De paper van Keys was dus geen “vet is de oorzaak van HVZ punt,” maar juist een oproep tot meer en beter onderzoek. En dat is uiteindelijk ook gebeurd. Door hemzelf en vele andere wetenschappers, bijvoorbeeld via de SCS, waarin zowel voedingsinname als HVZ direct werden gemeten. Daarbij keken zij heel zorgvuldig naar de verschillende soorten vetten in het dieet en de herkomst ervan. Op basis van al deze data vonden ze uiteindelijk een sterke correlatie tussen verzadigd vetinname, cholesterol in het bloed en HVZ.

Het plaatje met de twee grafieken en de tekst erbij is wat mij betreft daarom incorrect en misleidend.

Als er nog andere beweringen over het werk van Ancel Keys zijn waar ik een duik in moet nemen, dan hoor ik het graag!

---

Wat vond je ervan? Laat het aan mij weten in de vorm van commentaar of een email: info@coenfirmationbias.nl

Ben je een claim tegen gekomen op internet of social media en ben je benieuwd naar een beoordeling van de onderbouwing, laat het mij weten en ik duik erin!

Wil je mij en mijn voedingswetenschapavontuur steunen? Deel mijn artikelen of de podcast op jouw socials!

Alles wat je op deze website leest is mijn mening gebaseerd op kennis en ervaring. De kans is groot dat ik wel eens iets over het hoofd zie, of dat iets beter kan. Ik hoor het graag! Wetenschap doen we samen.

Volg me op:

Instagram: https://www.instagram.com/coenfirmation_bias/

Linkedin: https://www.linkedin.com/in/coen-dros/